transparent gif


Ej inloggad.

Göteborgs universitets publikationer

Subnormal levels of POLgA cause inefficient initiation of light-strand DNA synthesis and lead to mitochondrial DNA deletions and progressive external ophthalmoplegia

Författare och institution:
Sara Roos (Institutionen för biomedicin, avdelningen för patologi); Bertil Macao (Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi); Javier Miralles Fusté (Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi); Christopher Lindberg (-); Elisabeth Jemt (Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi); Elisabeth Holme (Institutionen för biomedicin, avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin); Ali-Reza Moslemi (Institutionen för biomedicin, avdelningen för patologi); Anders Oldfors (Institutionen för biomedicin, avdelningen för patologi); Maria Falkenberg (Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi)
Publicerad i:
Human Molecular Genetics, 22 ( 12 ) s. 2411-2422
Artikel, refereegranskad vetenskaplig
Sammanfattning (abstract):
The POLG1 gene encodes the catalytic subunit of mitochondrial DNA (mtDNA) polymerase γ (POLγ). We here describe a sibling pair with adult-onset progressive external ophthalmoplegia, cognitive impairment and mitochondrial myopathy characterized by DNA depletion and multiple mtDNA deletions. The phenotype is due to compound heterozygous POLG1 mutations, T914P and the intron mutation c.3104 + 3A > T. The mutant genes produce POLγ isoforms with heterozygous phenotypes that fail to synthesize longer DNA products in vitro. However, exon skipping in the c.3104 + 3A > T mutant is not complete, and the presence of low levels of wild-type POLγ explains patient survival. To better understand the underlying pathogenic mechanisms, we characterized the effects of POLγ depletion in vitro and found that leading-strand DNA synthesis is relatively undisturbed. In contrast, initiation of lagging-strand DNA synthesis is ineffective at lower POLγ concentrations that uncouples leading strand from lagging-strand DNA synthesis. In vivo, this effect leads to prolonged exposure of the heavy strand in its single-stranded conformation that in turn can cause the mtDNA deletions observed in our patients. Our findings, thus, suggest a molecular mechanism explaining how POLγ mutations can cause mtDNA deletions in vivo.
Ämne (baseras på Högskoleverkets indelning av forskningsämnen):
Medicinska grundvetenskaper ->
Medicinsk genetik
Postens nummer:
Posten skapad:
2013-12-17 18:37
Posten ändrad:
2014-01-24 11:24

Visa i Endnote-format

Göteborgs universitet • Tel. 031-786 0000
© Göteborgs universitet 2007